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ProGRP在小细胞肺癌管理中的应用
Tellgen
2018-03-15 14:40:35 阅读量:9331
肺癌是全球死亡率高的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌（SCLC）约占20%，与非小细胞肺癌相比其恶性程度高、发展迅速，预后更差。肺癌预后差的根本原因，在于被确诊的肺癌患者多数属于中晚期肺癌，失去了根治性手术治疗的机会。研究数据显示I期肺癌的术后5年生存率可达70%以，然而其临床确诊率不足15%；。因此，早期发现、早期诊断、早期治疗是提高肺癌临床疗效和患者生存率的关键。胃泌素释放肽前体（Pro-gastrin releasing peptide，ProGRP）是近年来新发现的一种针对SCLC的TM，正逐渐应用于临床。本文就ProGRP近年来在小细胞肺癌全过程管理中的作用和地位做一综述。
1、ProGRP的来源及特点
1978年McDonald等人从猪的非胃窦组织分离的一种类似蛙皮素的肽类物质，具有促胃泌素分泌作用，因此命名为胃泌素释放肽。GRP存在于正常人脑、胃肠的神经纤维及胎儿神经内分泌组织。后续研究发现SCLC的肿瘤细胞能合成和释放GRP，GRP与SCLC细胞的生长、转移过程相关，通过检测GRP可反映SCLC的发生和发展。GRP在血清中不稳定（半衰期约为2min）而难以检测到，Miyake等提出用更稳定的ProGRP分子作为SCLC检测的肿瘤标志物，但须排除肾小球滤过率降低所导致的血清ProGRP升高。
2、ProGRP在SCLC筛查中的作用
出于经济成本等因素考虑，低剂量螺旋CT不适合大规模的肺癌人群筛查。肿瘤标志物的检测满足了临床快速、无创、经济的需求。低剂量螺旋CT与肿瘤标记物联合检测或肿瘤标志物的联合检测在肺癌的早期筛查中具有更广阔的应用前景。ProGRP和NSE用于小细胞肺癌中的筛查诊断，CEA和CYFRA21-1用于腺癌的诊断，SCC和CYFRA21-1用于鳞癌的诊断，均表现出较高的特异性和敏感性。由于灵敏度原因，目前不推荐单项TM指标作为恶性肿瘤的筛查方案。
3、ProGRP在SCLC诊断和鉴别诊断中的价值
不同的肺癌组织分型和分期不仅具有不同的生物特性，而且在临床治疗方案的选择上也存在明显的差异。肺癌组织的分型鉴别为临床个性化治疗方案的制定提供了重要的指导依据。
根据Catharina研究报道，肿瘤标记物ProGRP在84pg/ml水平可以独立作为NSCLC和SCLC的鉴别诊断指标，其敏感性为90%，特异性为95%，且诊断结果不受种族、性别、年龄和是否吸烟因素的影响。刘运秋等人研究中，小细胞肺癌与腺癌或鳞癌相比，ProGR的血清浓度存在明显统计学差异P<0.01。在Molina等研究中，对SCLC和NSCLC的鉴别上，ROC曲线显示ProGRP的AUC为0.854，高于NSE的0.822。此外，多项研究也进一步证实了ProGRP对SCLC的诊断敏感性明显高于NSE。
《中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）》明确TM在肺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值。临床可根据需要检测肺癌相关的TM，作为辅助诊断和鉴别诊断不同病理类型肺癌的重要手段。NSE和ProGRP是诊断SCLC的理想指标。若将NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和SCC等指标联合检测，可提高鉴别SCLC和NSCLC的准确率。
4、ProGRP在SCLC治疗中的疗效评估与监测
Wojcik等临床研究数据显示，在接受5个周期化疗的SCLC患者中，血清ProGRP水平随着治疗的疗程逐步降低，但NSE和CYFRA 21-1水平则呈无规律波动。多项研究证实，NSE与ProGRP联合检测可以有效地评估SCLC患者化疗疗效，同时对总生存时间的预测作用优于单项。
《中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）》明确TM在肺癌疗效评估中的作用。肺癌治疗前（包括手术前、化疗前、放疗前和分子靶向治疗前）需要进行首次检测，选择对患者敏感的2-3种TM作为治疗后疗效观察的指标。患者在接受首次治疗后，根据TM半衰期的不同可再次检测。SCLC患者在接受化疗后NSE和ProGRP较之前升高，提示可能预后不良，或生存期较短；而治疗后NSE和ProGRP明显下降则提示预后可能较好。需要明确的是，仅有血清标志物升高而没有影像学进展时，不要改变肺癌原有的治疗策略。
5、ProGRP在SCLC随访与预后评估的作用
Okusaka等对肺癌患者化疗随访的研究显示，ProGRP对SCLC患者复发有较好的预测作用，94%的患者在复发时ProGRP水平升高，且升高的平均时间点较临床复发早35天。Sunaga等通过对127名原发性肺癌患者的随访发现，局限期病人和治疗后ProGRP水平与治疗前水平比值小于50%的病人可以获得更长的生存期。ProGRP对SCLC患者的预后也有一定的评估作用，但对生存期的预测优势不显著。
《中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）》建议患者在治疗开始后1-3内，应每3个月检测1次TM；3-5年内每半年1次；5年以后每年1次。随访中若发现TM明显升高（超过25%），应在1个月内复测1次，如果仍然升高，则提示可能复发或存在转移。NSE和ProGRP对SCLC的复发有较好的预测价值，超过50%的患者复发时NSE和ProGRP水平升高（定义：连续2次NSE和ProGRP升高水平较前次测定增加>10%，或1次测定较之前增加>50%）；对于NSCLC患者，术后CEA水平仍升高提示预后不良，应密切随访。
综上所述，ProGRP对SCLC诊断的灵敏度和特异度高于其他TM，在某些患者不能获得病理情况下有助于鉴别SCLC和NSCLC，对SCLC疗效监测和复发诊断优于NSE。更佳的方式是ProGRP与NSE等多种TM的组合检查，并基于模糊数学开发辅助诊断模型所实现，而且组合并不是一成不变，在癌症的不同发展阶段、不同的肺癌组织分型、不同的TNM分期中，优化组合TM进行检测，将成为现实可行的解决方案。
来源：检验视界网
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